In het jaar 1203 gaf paus Innocentius III opdracht tot de verplaatsing van de kerk naar de stad en in 1278 werd begonnen met de bouw, die uiteindelijk duurde tot 1511. De huidige gevel werd pas in de jaren 1900-1914 naar het ontwerp van Dante Viviano gebouwd.

Op 10 januari 1276 stierf paus Gregorius X in Arezzo tijdens zijn terugreis van het Tweede Concilie van Lyon. Hij schonk op zijn sterfbed een aanzienlijk bedrag voor de bouw van de nieuwe kathedraal en werd er in bijgezet.

In het voorjaar van 1796 werd het midden van Italië opgeschrikt door een reeks van aardbevingen. Het einde van de bevingen werd door de bevolking van Arezzo toegeschreven aan de Moeder Gods, wier roetzwarte beeltenis in een herberg op 15 februari 1796 voor de ogen van meerdere gelovigen wonderwel verblindend wit werd. Het genadebeeld werd naar de kathedraal gebracht en in de volgende jaren werd aan het noordelijke zijschip de Cappella della Madonna del Conforto aangebouwd. Ook nu nog is de kapel een veelbezochte plaats door pelgrims.

De relieken van Sint-Donatus bevinden zich niet meer in de kathedraal maar werden overgebracht naar de Sint-Donatuskerk in Castiglione Messer  Raimondo. Desondanks draagt de kathedraal nog altijd de naam van de heilige en is het 14e-eeuwse hoogaltaar van de kerk aan hem gewijd.